محاسبات ab initio و QSAR داروهاي ضد سرطان كمپلكس هاي پلاتين و پالادیمWORD



چکیده

محاسباتab initioوQSAR داروهاي ضد سرطان كمپلكس هاي پلاتين و پالادیم

فرشته موسی پور

کمپلکس های ضد سرطان پلاتین و پالادیم با لیگاندهای نیتروژن دهنده ابتدا با روش B3LYP/LANL2DZبهینه شدند. در ترکیبات دارویی پلاتین با استفاده از نرم افزار Dragon و محاسبات Spss و روش MLR و Unscrambler بهترین و مؤثرترین داروی ضد سرطان پلاتین با مناسب ترین توصیف کننده ها پیشنهاد شد.در ترکیبات ضد سرطان پالادیم واکنش فلز پالادیم با اتم N7گوانین و آدنین با روش B3LYP/LANL2DZبهینه شد و با توجه به محاسبات،اتصال پالادیم بهN7گوانین مناسب تر است که در این با نتایج تجربی سازگار است. ]81 و82[

کلید واژگان:پالادیم – پلاتین- ضد سرطان- آدنین-گوانی

فهرست مطالب

عنوانصفحه

چکیده فارسی.................................................................................................................... ج

چکیده انگلیسی.................................................................................................................. b

فصل اولـ QSARو کمپلکس های ضدسرطان پلاتین و پالادیم

1-1-مقدمه........................................................................................................................ 2

1-2- وابستگي كمي ساختار ـ فعاليت(QSAR)................................................................... 2

1-3- توسعه تاريخي QSAR........................................................................................... 4

1-4- مراحل انجام QSAR............................................................................................... 8

1-5- انتخاب سري مولكولي............................................................................................. 9

1-6- رگرسیون خطی چندگانه............................................................................................ 9

1-7-Gaussian................................................................................................................ 11

1-8- انواع ورودي Gaussian.......................................................................................... 11

1-9- شيمي هاي مدل........................................................................................................ 13

1-10- روش ها............................................................................................................... 13

1-11- مجموعه هاي پايه.................................................................................................. 13

1-12- توابعBLYPو B3LYP...................................................................................... 15

1-13- سرطان.................................................................................................................. 15

1-14- نقش كمپلكس هاي پلاتين در درمان سرطان............................................................ 16

1-15- پيشينه تحقيق در مورد انواع كمپلكس هاي پلاتين..................................................... 19

1-16- نقش کمپلکس های پالادیم در درمان سرطان............................................................ 20

1-17- پیشینه تحقیق در مورد کمپلکس های پالادیم............................................................. 21

 

فصل دوم: روش محاسبات

2-1- استفاده از نرم افزار Chem Draw.............................................................................. 24

2-2- استفاده از نرم افزار HyperChem و Chem3D و G98............................................. 24

2-3- استفاده از نرم افزار Dragon..................................................................................... 24

2-4- استفاده از نرم افزار Spss و Unscrambler................................................................. 25

فصل سوم: نتایج

3-1- ساختارهای بهینه شده کمپلکس های ضدسرطان پلاتین............................................... 27

3-2- محاسبات Spss در کمپلکس های بهینه شده پلاتین..................................................... 34

3-3- محاسبات Unscrambler کمپلکس های بهینه شده پلاتین.............................................. 36

3-4- ساختارهای کمپلکس های پالادیم بهینه شده با گوانین و آدنين ..................................... 38

فصل چهارم: بحث و نتیجه گیری

4-1- نتایج حاصل از کمپلکس های پلاتین......................................................................... 51

4-2- پیشنهاداتبرای کار با پلاتین.................................................................................... 51

4-3- نتایج حاصل از کمپلکس های پالاديم ........................................................................ 51

4-4- پیشنهادات برای کار با پالادیم................................................................................... 52

فصل پنجم: منابع............................................................................................................................................53

مقاله های ارائه شده..........................................................................................................................................61

 

فهرست جداول

عنوانصفحه

جدول (3-1) مقدار IC50 و EHF کمپلکس های Pt بهینه شده..............................................................27

جدول (3-2) بهترین توصیف کننده بعد از MLR...................................................................................35

جدول (3-3) علائم اختصاری دراگون.......................................................................................................36

جدول (3-4) مقادیر IC50 تجربی و پیش بینی شده...............................................................................37

جدول (3-5) مقادیر IC50، EHF و R (pd, N7) کمپلکس های پالادیم و آدنین..............................39

جدول (3-6)مقادیر IC50، EHF و R (pd, N7)کمپلکس های پالادیم و گوانین..............................41

نمودار (3-1) نمودار حاصل از Unscrambler.........................................................................................38

فصل اول:

QSARو کمپلکس های ضدسرطان پلاتین و پالادی

1-1- مقدمه

براي درك مكانيسم فرآيندهاي مختلف شيميايي، كشف و توسعه مواد جديد، حفظ محيط زيست و زمينه هاي ديگر شيمي، هنوز توانايي حل مسائل به طور كامل وجود ندارد و براي حل اين مشكل، روش هاي محاسباتي كمومتريكس مي توانند مفيد باشند. به تجزيه و تحليل آماري و رياضي داده هاي شيميايي معمولاً تحت عنوان كمومتريكس[1] ياد مي شود. به عبارتي ديگر كمومتريكس يك روش كارآمد براي خلاصه كردن اطلاعات مفيد از يك سري داده مشخص و پيش بيني داده های دیگر است. در حقيقت هدف كمومتريكس، بهبود بخشيدن فرآيندهاي اندازه گيري و استخراج اطلاعات شيميايي مفيدتر از داده هاي اندازه گيري شده فيزيكي و شيميايي است.

1-2- وابستگي كمي ساختار ـ فعاليت[2](QSAR)

يكي از زمينه هاي مهم كاربرد كمومتريكس در مطالعاتي است كه خواص مولكول ها را به ويژگي هاي ساختاري آنها نسبت مي دهد. از نظر شيمي دانان فعاليت و خواص يك تركيب ناشي از ويژگي هاي ساختاري آن است. اين نوع از مطالعات به بررسي كمي ارتباط ساختار با فعاليت (QSAR)، هدف از مطالعات (QSAR) پيدا كردن رابطه اي بين رفتار فيزيكی و شيميايي يك مولكول با پارامترهاي ساختاري آن است. نتايج اين مطالعات علاوه بر شفاف سازي نحوه ارتباط بين خواص مولكول ها و ويژگي هاي ساختاري آنها به پژوهشگران در پيش بيني رفتار مولكول هاي جديد براساس رفتار مولكول هاي مشابه كمك مي كند.

ارتباط كمي ساختار ـ فعاليت به نحوه ارتباط بين فعاليت بيولوژيكي و ساختار شيميايي تركيبات مي پردازد. هدف QSAR، ايجاد رابطه اي منطقي بين كميت ها و يا خواص تركيبات (فعاليت) و ساختار شيميايي آنها است و اين قاعده براي مولكول هاي جديد مورد استفاده قرار مي گيرد.از QSAR مي توان برای توصیف خواص فيزيكي مانند حلاليت، هيدروفوبيسيته، دمای جوش، تحرك يوني، فعاليت بيولوژيك براي سميت ژني، مواد سرطان زا و غيره استفاده کرد و همچنين خواص بيولوژيكي مانند IC50، و خواص فضايي، هيدرفوبيسيته، و الكتروني را پيش بيني كرد. از كاربردهاي ديگر QSARمي توان به محاسبه زمان بازداري تركيبات، گرانروي، ثابت هاي بازي و اسيدي تركيبات اشاره كرد [1-17].

فرمول بندي هزاران معادله با استفاده از روش QSAR گواه اعتبار مفاهيم و كاربرد آن در توضيح مكانيسم عملكرد داروها در سطح مولكولي و درك كامل تري از پديده هاي فيزيكي مانند آبگريزي است [18]. در حال حاضر اين امكان وجود دارد كه علاوه بر توسعه مدلی براي يك سيستم، به مقايسه مدل ها از پايگاه داده هاي بيولوژيكي و به رسم شباهت ها با الگوهایی از پايگاه داده هاي آلي فيزيكي دست يافت [19]. اين فرآيند، مدل استخراج[3] ناميده شده كه يك رويكرد پيچيده براي مطالعه فعل و انفعالات شيميايي و بيولوژيكي فراهم مي كند.

 

1-3-توسعه تاريخي QSAR

QSAR براي اولين بار در قرن نوزدهم مورد استفاده قرار گرفت. در سال 1863 كروس[4] از دانشگاه استراسبرگ دريافت كه سميت الكل ها در پستانداران با كاهش حلاليت آنها افزايش پيدا مي كند [20]. در سال 1865 براون[5] و فريزر به ارتباط بين فعاليت هاي فيزيولوژيكي و ساختار شيميايي پي بردند [21] و اعلام كردند كه عمل فيزيولوژيك ماده، تابع تركيب شيميايي و ساختار آن است [22]. چند دهه بعد، در سال 1893، ريچت[6] نشان داد كه سميت مجموعه ي متنوع از مولكول هاي آلي ساده به طور معكوس به حلاليت آن با آب وابسته است [23]. در سال 1899، هانس هرست ميير[7] از دانشگاه مربورگ و در سال 1897، چارلز ارنست اورتن[8] از دانشگاه زوريخ دريافتند كه سميّت تركيبات آلي به چربي دوستي آنها بستگي دارد [20 و 24].

لوئيس هامت[9] دريافت كه بين خواص الكترونيكي اسيدها و بازهاي آلي و ثابت تعادل و واكنش پذيري آنها ارتباطي منطقي وجود دارد كه اين امر باعث توسعه اين روش شد. رابرت موير[10]، گياه شناس، از دانشگاه پومونا، دريافت كه دو اسيد با فعاليت بيولوژيكي مشابه هر دو تنظيم كننده رشد گياه هستند، طرح اين موضوع با شيميداني به نام كروين هانش[11] باعث شد تا با درک اهميت چربي دوستي این کمیت با تقسيم دارو بين اكتانول و آب تعيين شود [25-27].

در سال 1939 فرگوسن[12] تعميم ترموديناميكي نسبت به رابطه عمل افسردگي با اشباع نسبي از تركيبات فرار در حاملي كه در آن اجرا مي شد را معرفي كرد [28]. كار گسترده اي از آلبرت2، و بل3 و رابلين4 بر روي اهميت يونيزاسيون بازها و اسيدهاي ضعيف در فعاليت باكتريوستاتيك انجام گرديد [29-31]. در عين حال در عرصه شیمی فيزيك آلي، گام هاي بلندي برای اثرات جايگزيني در واكنش هاي آلي برداشته شد، كه به الهام از كار اوليه هامت بود[32 و 33]. تفت5 راهي را براي تفکیک اثرات قطبي، فضايي و اثرات رزونانس ارایه كرد و اولين پارامتر فضايي، Es را معرفي نمود [34]. مشاركت هامت و تفت ، مبناي مكانيكي براي توسعه الگوهاي QSAR توسط هانش و فوجيتا6 را پي ريزي كرد. در سال 1962 هانش و مويير نتایج جالب وابستگي ساختار فعاليت تنظيم كننده هاي رشد گياه به ثابت هامت و آبگريزي را منتشر كردند [35]. با استفاده از سيستم آب / اكتانول، يك سري كامل از ضرايب تقسيم اندازه گيري شد و در نتيجه يك مقياس جديد هيدروفوبيك معرفي شد. پارامتر ، كه آبگريزي نسبي جايگزينی هست، در يك روش مشابه نسبت به سيگما، تعريف شد [36].

(1-1)

در معادله)1-1(PxوPH به ترتيب نشان دهنده ضريب تقسيم مشتق و مولكول اولیه بود. فوجيتا و هانش سپس ثابت هيدروفوبيسيته شان را با ثابت هاي الكترونيكي هامت براي بازدهي معادله خطي هانش و فرم هاي بسيار توسعه يافته آن تركيب كردند [37].

(1-2)

بعدها شكست معادلات خطي در مواردي با محدوده آبگريزي گسترده به توسعه معادله سهمي وار هانش منجر شد [38].

(1-3)

توصيف اين مدل ها به توسعه در تجزيه و تحليل QSARو روش هاي مرتبط منجر شده است. مدل دو خط مستقيم كوبيني[13] اصلاح مدل سهمي وار است، و در بسياري از موارد، برتري آن ثابت شده است [39].

(1-4)

علاوه بر روش هانش، روش هاي ديگر نيز براي حل مسائل ساختار ـ فعاليت توسعه يافته است. روش فري ـ ويلسون[14] براي مطالعات ساختار ـ فعاليت در يك گروه مشابه در رابطه )1-5(شرح داده شده است [40].

(1-5)

در معادله (1-5)BA فعاليت بيولوژيك است، u سهم متوسط مولكول اولیه است، وαi سهم هر يك از ويژگي ساختاري است؛ xi نشان دهنده حضور (xi = 1)يا عدم حضور (xi = 0)،يك قطعه خاص ساختاري است. محدوديت در اين رويكرد منجر به معادله پيچيده فوجيتا ـ بان[15] استفاده شده در فعاليت لگاريتم شد [41].

(1-6)

در معادله )1-6(، u به عنوان مقدار فعاليت بيولوژيكي محاسبه شده تركيب اولیه از يك سري خاص است.

Giنشان دهنده سهم فعاليت هاي بيولوژيكي جايگزين است، مقادیرxi صفر و یک به ترتیب بیانگر جايگزيني یا عدم آن است. تغييرات در اين رويكرد مبتني بر فعاليت، توسط كلاپمن[16] و همكاران [42] و انسلين[17] و همكاران [43] گسترش يافته است. همچنين روش هاي توپولوژيكي براي رسيدن به رابطه بين ساختار مولكولي و فعاليت فيزيكي / زيستي استفاده شده است. روش حداقل تفاوت توپولوژيك[18] (MDT) سايمون[19]، و مطالعات گسترده اي در مورد اتصال مولكولي توسط كيير[20] و هال6 كمك زيادي به توسعه وابستگي كمي ساختار / فعاليت كرده است[44 و 45]. شاخص الكترو توپولوژيكي كه اطلاعات قابل توجه ساختاري را در حالت توپولوژيكي از اتم ها و قطعات رمزگذاري مي كند براي داده هاي بيولوژيكي و سميّت به كار برده مي شوند [46]. از ديگر تحولات اخير در QSAR مي توان روش هايي مانند HQSAR، QSAR معكوس، QSAR دودويي را نام برد [47-50]. تجزيه و تحليل دقيق متغيرهاي مستقل، به گسترش در توسعه توصيف گرهاي مولكولي و مبتني بر اتم، و همچنين توصيفگرهاي حاصل از محاسبات كوانتومي شيميايي و طيف سنجي منجر شده است. [51]

1-4- مراحل انجام QSAR

به طور كلي مطالعات QSAR/QSPRشامل چهار بخش اصلي است: انتخاب سري مولكولي، انتخاب و محاسبه توصيفگرها، مدلسازي و انتخاب بهترين مدل، ارزيابي اعتبار مدل هاي ساخته شده.قبل از شروع مراحل فوق تركيبات مورد نظر براي QSAR دسته بندي و يا به اصطلاح آماده سازي مي شوند. چون QSAR مطالعه كمي بين ساختار و فعاليت است، براي دستیابی به اين هدف بايد فعاليت بيولوژيكي يا ساير كميت هايي كه بيانگر خاصيت ويژه اي از آن تركيبات است در شرايط آزمايشگاهي يكسان تعيين شده باشند تا بتوان آنها را از لحاظ كمي بررسي كرد. مجموعه تركيبات مورد مطالعه بايد تا حدودي تشابهات ساختاري داشته تا تعداد توصيف گرهاي مورد نياز براي ايجاد يك مدل مناسب، كم شود.

اصولاً سري تركيبات را به دو دسته گروه مرجع[21] (آموزشي) و گروه نمونه (آزمايشي)[22]، يا به سه دسته گروه مرجع، نمونه و مجموعه اعتبار[23] تقسيم مي كنند. گروه نمونه باید طوری انتخاب مي شود تا بیانگر كل تركيبات موجود در گروه آموزشي باشد. گروه مرجع اكثريت تركيبات مورد نظر را در بر گرفته و گروهي است كه براي ايجاد مدل ها از آن استفاده مي شود. گروه نمونه شامل بقيه تركيبات سري اوليه است. ازاین گروه برای ارزيابي قدرت پيش بيني مدل هاي ايجاد شده استفاده مي شود.

در بعضي مواقع از روش هايي براي مدل سازي استفاده مي شود كه ممكن است گروه نمونه را نيز به نحوي در مدل سازي درگير كند. پس براي ارزيابي بهتر، از گروه سومي استفاده مي شود كه هيچ دخالتي در مدل سازي نداشته باشد. براي محاسبه بعضي از توصيف گرها به مختصات سه بعدي اتم ها نياز است. پس براي تحقق اين مهم بايد ساختمان تركيبات بهينه شود. يعني پايدارترين وضعيت ساختاري آنها با حداقل انرژي تعيين گردد.

1-5- انتخاب سري مولكولي

اولين مرحله در مطالعات QSAR/QSPR، جمع آوري و انتخاب مولكول هایی است كه خواص يا فعاليت مورد نظر آنها به طور تجربي در دسترس باشد. باید توجه کرد که این پارامترها برای تركيبات مورد نظر بايد در شرايط يكسان اندازه گيري شده باشد. بديهي است كه هر چه اطلاعات تجربي قابل دسترس براي طراحي مدل بيشتر باشد، بدون ترديد مدل كارايي بهتري خواهد داشت.

1-6- رگرسیون خطی چندگانه

رگرسیون خطی چندگانه یکی از روش های معمول MLR است. در این روش یک معادله خطی چندجمله ای ایجاد می شود اما از همه متغیرهای مستقل استفاده نمی شود. هر متغیر قبل از دیگری به معادله اضافه شده و یک رگرسیون انجام می شود. عبارت جدید در صورتی باقی می ماند که با یک آزمایش، معنادار بودن معادله مورد تأیید قرار گیرد. این روش رگرسیون به ویژه زمانی سودمند است که تعداد متغیرها زیاد و توصیف گرهای کلیدی نامعلوم هستند. بنابراین اگر تعداد متغیرها از تعداد ساختار تجاوز کرد روش های تناوبی مثل روش های تصویر باید درنظر گرفته شود [52].

رگرسیون خطی ساده و چندگانه بسیار سریع و قابل تفسیر هستند، اما زمانی که تعداد متغیرهای مستقل بیشتر و قابل مقایسه با تعداد مولکول هاست این روش ها کارایی ندارند. رگرسیون چندگانه مرحله ای با هر تعداد متغیر کارایی دارد، اما اگر اطلاعات مهم در بیشتر متغیرها بیشتر از آنکه بتوان در مدل گنجانده شود، پخش شده باشد، آنگاه این روش به خوبی اجرا نمی شود. به طور خلاصه MLR به عنوان یک روش رگرسیون کلاسیک معکوس درنظر گرفته می شود که در حین رگرسیون تمام وزن ها را بر روی متغیر وابسته می گذارد، این بدان معناست که خطای پیشگویی به حداقل می رسد با این روش می توان همزمان به تحلیل و بررسی چندین متغیر مختلف پرداخت، برای کسب نتایج مطلوبتر از طریق MLR نمونه ها باید زیاد و دقیق باشند، زیرا این روش در مقابل اطلاعات نادرست، حساسیت بالایی دارد و ورود چنین داده هایی ممکن است منجر به بروز خطاهای بزرگی در نتایج بدست آمده شود [1]. علاوه بر این، برای استفاده از این روش، متغیرها باید توزیع نرمال داشته باشند و تغییر آنها از یک رابطه خطی پیروی کند.

رگرسیون چندگانه در حقیقت، ارتباط بین یک سری از متغیرهای پیشگو را با متغیر پاسخ موردنظر بیان می کند [52]. در صورت وجود متغیرهای مستقل x1, x2, ... , xn اگر بخواهیم ارتباط خطی بین آنها و متغیر y که وابسته به آنهاست ایجاد کنیم، رابطه زیر باید بین آنها برقرار باشد:

Y= a0 + a1x1 + a2x2 + ... + an xn + e

که در این رابطه، از مقادیر a1, a2, ... , anبا عنوان ضرایب رگرسیون یاد می شود. این ضرایب، ضرایب نامشخصی هستند که در حقیقت مسئول برآورد پارامتر پاسخ هستند [53].

از رگرسیون خطی چندگانه در زمینه های گوناگونی مانند علوم زیستی، رفتاری و اجتماعی برای مدل بندی روابط ممکن بین متغیرها استفاده می شود. از جمله دلایل محبوبیت این شاخه آماری، سادگی معادله ی نهایی می باشد که برای برآورد روابط پیچیده ی بین متغیرهای مستقل و وابسته به دست می آید. به علاوه از آن برای اهداف دیگری از جمله خلاصه سازی داده ها، پیش بینی مقدار متغیر وابسته و برآورد ضرایب رگرسیونی استفاده می شود. با توسعه ی مفاهیم رگرسیون برای حالتی که در آن داده ها تابعی هستند، اهداف فوق در این جا نیز قابل حصول می باشند.


خرید و دانلود محاسبات ab initio و QSAR داروهاي ضد سرطان كمپلكس هاي پلاتين و پالادیمWORD

افزایش فالوور اینستاگرام